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Resumen

La creciente prevalencia de obesidad añade otra dimensión a la patofisiología de la deficiencia de testosterona (TEST) y potencialmente perjudica la eficacia terapéutica de la terapia de reemplazo clásica de TEST. Investigábamos los efectos terapéuticos de la modulación selectiva del receptor de andrógeno con trembolona (TREN) en un modelo de TD con el síndrome metabólico (MetS). Las ratas de Wistar masculino (n=50) se alimentan ya sea con un chow de rata estándar de control (CTRL) o con una dieta alta en grasa/sucrosa alta (HF/HS). Después de 8 semanas de alimentación, las ratas se sometieron a cirugía de sham o a una orquiectomía (ORX). Se implantaron bombas miniosmoticas de alzet que contenían vehículos, TEST de 2 mg/kg·d o TREN de 2 mg/kg·d en ratas HF/HS+ORX. Se evaluaron la composición corporal, la distribución de grasas, el perfil de lípidos y la sensibilidad de la insulina. El tamaño infarto fue cuantificado para evaluar el daño miocárdico después de la reperfusión de iscaemia in vivo, antes de que se realizó la histología cardíaca y próstata. Los animales HF/HS+ORX habían incrementado la adiposidad visceral y sc; circulando triglicéridos, colesterol e insulina; y daño miocárdico, con bajo TEST circulante en comparación con CTRLs. Tanto TEST como TREN protegieron a los animales HF/HS+ORX contra la acumulación de grasas escocesas, hipercolesterolemia y daño miocárdico. Sin embargo, sólo TREN protegió contra la acumulación de grasa visceral, hipertriglicemia y hiperinsulinaemia y redujo el daño miocárdico en relación con las CTRL. TEST causó fibrosis cardíaca generalizada e hiperplasia de próstata, que fueron menos pronunciadas con TREN. Proponemos que la terapia de reemplazo TEST puede tener contraindicaciones para hombres con TD y MetS relacionados con la obesidad. El tratamiento TREN puede ser más eficaz en la restauración del estado andrógeno y la reducción del riesgo cardiovascular en hombres con TD y MetS.


Existe un marcado cambio en la demografía de la población mundial, con un aumento de la incidencia de la obesidad (1, 2) y la edad media de la población mundial (3). Nuestra comprensión de la etiología de las patologías asociadas a la edad se complica ahora por la obesidad que no es una afección médica aislada, sino que está asociada con varias comorbilidades (es decir, dislipidaemia, hipertensión, resistencia a la insulina/diabetes), que afectan a la salud cardiovascular. En los hombres, la deficiencia de síndrome metabólico asociado a la obesidad (MetS) y testosterona (TEST) están fuertemente interrelacionados (4). La TD patológica se produce en aproximadamente 1 de cada 200 hombres (5) y aparece más frecuente en hombres obesos con MetS asociado a la obesidad (6, 7). Juntos estas patologías presentan un alto riesgo de enfermedades cardiovasculares, y aumentan la morbilidad y la mortalidad, especialmente en los varones envejecidos (8). Aunque hay criterios adicionales que se han sugerido para el diagnóstico de la MetS, se caracteriza constantemente por una mayor adiposidad visceral, dislipidemia y resistencia a la insulina (9-11) y aumenta el riesgo cardiovascular por 2 veces (12). TD menoscaba la tolerancia miocárdica a la reperfusión de isquemia (I-R) directamente (13) e indirectamente a través de la desensibilización miocárdica a la insulina (14, 15).


Las pruebas de investigación sugieren que los efectos antiadipositarios del TEST son mediados por el receptor andrógeno (AR). Los ratones machos que carecen de AR desarrollan obesidad visceral (16, 17). Además, la resistencia heredada de andrógeno en hombres disminuye la transcripción de genes mediada por AR y se caracteriza por una mayor adiposidad visceral (18). La señalización de AR en tejido adiposo también juega un papel crítico en la sensibilidad de la insulina independientemente de los cambios en la adiposidad (19) y puede proporcionar un nuevo objetivo terapéutico para el tratamiento de la resistencia a la insulina.


El tratamiento de TD con terapia de reemplazo TEST (TRT) conduce a mejoras en la composición corporal, perfil de lípido sérico y gestión de glucosa (20–23), que pueden traducirse en mejores resultados después del insulto de I-R miocárdica. Este creciente apoyo científico para la TRT ayudó a promover el 12 veces mayor aumento en la prescripción de TEST entre los años 2000 y 2011 (24). Sin embargo, se han identificado limitaciones inherentes al uso de TRT, especialmente en poblaciones con sobrepeso o obesidad, debido a la susceptibilidad de TEST a la bioconversión a sus metabolitos activos dihidrotestosterona y estradiol por la 5α-reductasa (25) (expresada en el miocardio, próstata y piel) (13, 26, 27) y aromatasa (28) (expresado en tejido).


El metabolito TEST dihidrotestosterona tiene una afinidad aproximadamente 3 veces mayor para el AR que el TEST y no sólo es responsable de los efectos androgénicos de la TRT, sino que también causa la tolerancia miocárdica a I-R (13) y localizada, aunque predominantemente benigno, hiperplasia de próstata (30). La teoría unificada de Pitt del cáncer de próstata (31), sin embargo, apoya un papel crítico para la aromatasa y su metabolito de TEST estradiol (28) en la etiología del cáncer de próstata, independientemente de la actividad de 5α-reductasa.


A diferencia de TEST, 17β-hidroxiestra-4,9,11-trien-3-uno (trenbolone [TREN]) es un modulador de AR selectivo y no sufre 5α-reducción o aromatización (32, 33). Además, TREN causa una reducción más potente en la masa de almohadilla de grasa retroperitoneal/visceral que TEST en ratas masculinas hipogonádicas (34, 35). Más recientemente, hemos demostrado que TREN mejora múltiples componentes del MetS y mejora la tolerancia miocárdica a I-R en ratas normogonádicas (36).


En los hombres obesos, los andrógenos se convierten más fácilmente en estradiol por aromatasa de tejido adiposo (37, 38). Una llamada shunt “testosterone-estradiol” ha sido implicada como un gran conductor para el ciclo de obesidad hipogonadal vicioso y puede explicar también los fracasos de la TRT tradicional para la restauración de TEST circulante en la obesidad (39). En los animales deficientes del TEST, la expresión de 5α-reductasa y aromatasa parece aumentar en el miocardio (13). Creemos que estas características de perfil de enzimas de la obesidad y la TD justifican una investigación adicional sobre la eficacia terapéutica de compuestos modulando el AR sin interacción con estas enzimas, especialmente en los modelos patológicos pertinentes.


En el presente estudio, investigamos los efectos sistémicos y cardiovasculares del tratamiento TREN en ratas deficientes TEST con el MetS. Hipótesis que: 1) TREN mejora la composición corporal, perfil de lípidos y sensibilidad de insulina (hallmarks of the MetS); y 2) TREN mejora la tolerancia miocárdica a I-R más eficazmente que TEST.


Materiales y métodos

Cincuenta ratas de Wistar masculino (12 wk de edad; 300 ± 30 g) fueron adquiridas en el Centro Australiano de Investigación. Las ratas fueron alojadas bajo una luz artificial de 12 horas, ciclo oscuro de 12 horas a una temperatura constante de 21°C (40% de humedad) y con acceso ad libitum al chow estándar de ratas y agua. Todos los experimentos animales fueron aprobados y realizados de acuerdo con las directrices del Comité de Ética Animal de la Universidad Griffith (número de emisión MSC/01/11) y el código de práctica australiano para el cuidado y uso de animales con fines científicos.


Diseño experimental

Una semana después de la llegada a la instalación animal, 50 ratas (13 wk de edad) fueron asignadas al azar a uno de los 5 grupos (n = 10). Los animales recibieron o control estándar de la dieta de chow de rata (CTRL) (n = 10) o una dieta alta en grasa/sucrosa alta (HF/HS) (n = 40). Después de 8 semanas de alimentación, CTRL (n = 10) y HF/HS (n = 10) ratas fueron sometidas a cirugía de timbre y los animales HF/HS restantes (n = 30) fueron sometidos a orquiectomía (ORX) seguida de un período de recuperación de 4 semanas. Se implantaron bombas miniosmoticas de Alzet para la entrega de medicamentos o vehículos durante otras 8 semanas. Bombas que contenían vehículo (CTRL, n = 10; HF/HS, n = 10; HF/HS+ORX, n = 10), TEST (HF/HS+ORX+TEST, n = 10), o TREN (HF/HS+ORX+TREN, n = 10).


Dieta HF/HS

Las ratas asignadas a los grupos HF/HS recibieron acceso ad libitum a una dieta HF/HS durante 20 semanas. Se han demostrado dietas similares para inducir hiperfagia (40) y aumentar el contenido de grasa visceral (41) en ratas. La composición macronutriente de la dieta de control (CTRL) fue 69,9% de carbohidratos (36,3% de azúcar), 22,9% de proteínas y 7,3% de grasa, mientras que el HF/HS fue 69,0% de carbohidratos (54,6% de azúcar), 13,8% de proteínas y 17,3% de grasa (por 100 g de peso seco).


Procedimientos quirúrgicos

Orchiectomías

Los animales fueron anestesiados (2,5% isoflurane en 1 L min−1 100% grado médico O2) antes de que se realizaran incisiones externas y periscrotales para acceder y eliminar ambas pruebas. La cavidad periscrotal se cerró mediante suturas de 6–0 prolene, y la incisión escrotal externa se cerró con clips de herida de acero inoxidable 4–6. Los animales designados como controles se sometieron a una operación de afeitado donde se realizó una incisión externa escrotal y periscrotal antes de cerrar ambas heridas como se describe anteriormente.


Implante de bomba de infusión

Cuatro semanas después de las operaciones ORX/sham, se implantaron bombas de infusión Alzet (modelo 2004; Alza Corp). Las bombas se prepararon con el vehículo (45% wt/vol 2β-hidroxipropil cyclodextrin), TREN (suspended in 45% wt/vol 2β-hidroxypropyl cyclodextrin), o TEST (suspended in 45% wt/vol 2β-hidroxypropyl cyclodextrin). La tasa de entrega de dosis de cada esteroide fue de 2.0 mg/kg·d de acuerdo con el trabajo anterior por nosotros mismos utilizando este método de entrega y demostrando un efecto terapéutico en la composición corporal (36). Todas las suspensiones de ciclodextrin de 2β-hidroxipropilo se prepararon en Milli-Q H2O y pasaron a través de un filtro de 0.45-μm (Millex). Las bombas fueron reemplazadas después de 4 semanas, de acuerdo con la vida útil del dispositivo, para permitir un tratamiento continuo de 8 semanas.


Después de todos los procedimientos quirúrgicos, la burprenorfina (10 μg/kg·d, im) y la enrofloxacina (5 mg/kg, ip) se administraron durante 3 días después de la cirugía para el manejo del dolor postoperatorio y la infección, respectivamente; y todos los esfuerzos se hicieron para minimizar el sufrimiento animal.


Evaluación de la composición del órgano

Composición corporal

La masa total, magra y grasa se determinó mediante absortiometría de rayos X de doble energía (DXA) (XR-800; Norland Medical Systems, Inc, versión de software anfitrión Illuminatus versión 4.2.4) a las 19 semanas de edad. Para realizar escaneos, las ratas fueron sedadas con ketamina (Ketamil; Troy Laboratories) y xylazina (ilium xylazil-20; Troy Laboratories) ip. Los escaneos se realizaron en 1,5 × resolución de 1,5 mm a 60 mm/s en modo animal pequeño.


Después de la matanza de animales, se extirparon retreteroperitoneal, epididimal y grasa visceral para cuantificar el contenido de grasa visceral y la distribución de grasa en cada animal. La masa de grasa subcutánea se determinó calculando la diferencia entre la masa total de grasa (cuantificada por DXA) y la masa de grasa visceral (excitada).


Tolerancia miocárdica in vivo a las evaluaciones de la reperfusión de isquemia

A las 32 semanas de edad, las ratas fueron anestesiadas (pentobarbital de sodio, 60 mg/kg ip) por la mañana a las 8 am ± 1 hora, intubadas y ventiladas (Modelo 683; Instrumentos de Harvard) antes de ser colocadas en una almohadilla de calefacción ajustable para mantener una temperatura central de 36°C–37°C, monitoreada por el termómetro rectal (Mode 52II; Fluke Corp). El mantenimiento de la anestesia se confirmó evaluando los reflejos de retiro de pedales a intervalos de 10 minutos. Se realizó una ligadura coronaria descendente anterior toracotomía y reversible izquierda como se describe anteriormente (42). La arteria coronaria descendente anterior izquierda fue ocluida durante 45 minutos seguida de 120 minutos de reperfusión iniciada por liberación de ligadura. Al final de la reperfusión, los corazones se excibieron rápidamente, montados en un sistema de perfusión de Langendorff, manchados con el tinte azul de Evan, y congelados durante la noche antes de los contrarrestos de cloruro de tritetrazolium para delinear el miocardio viable y necrótico, como se describe anteriormente (42). Las áreas de tejido fueron cuantificadas por planimetría volumétrica utilizando un escáner de cama plana para captura de imágenes y software informático para el análisis de imágenes (UTHSCSA Image Tool, V3), con tamaño infarto (área) expresado como porcentaje de área en riesgo (área isquémica).


Al matar, se recogió sangre entera de cada animal y se mantuvo en hielo a 4°C durante 30 minutos antes de la centrifugación a 1200g durante 10 minutos. El suero se transfirió a tubos Eppendorf para su almacenamiento a −80°C para su posterior análisis. Los niveles de cinosa de creatina específica para el corazón del suero (CK-MB), se cuantificaron utilizando una unidad de análisis clínicos automatizada operada por un técnico capacitado (COBAS INTEGRA 400; Roche). Las concentraciones de CK-MB se cuantificaron utilizando calibrador para sistemas/lípidos automatizados (CFAS/L) (diagnósticos de reché) además de validación mediante especímenes de control de calidad preparados comercialmente (QC) (diagnósticos de reché).


Lípidos sueros, evaluaciones de la insulina y la glucosa

Se descongelaron las muestras de suero y se prepararon para el análisis multianálisis (COBAS INTEGRA 400; Roche). Todos los analitos de interés (colesterol total, triglicéridos y glucosa) fueron cuantificados dentro de una hora de tala de muestra. Las concentraciones de cada analyte se cuantificaron utilizando CFAS/L (diagnósticos de reché) además de la validación mediante especímenes QC preparados comercialmente (diagnósticos de reché).


La insulina suero fue cuantificada utilizando un kit comercial de fluorescencia homogénea resolviendo el tiempo (CISBIO) con un límite de detección inferior de 5 μU/mL y un coeficiente de muestra medido de variación (CV) inferior al 9% en toda la gama de cuantificación.


La sensibilidad de insulina con deficiencias (es decir, la resistencia a la insulina) se evaluó rutinariamente mediante la evaluación de modelos homeostáticos de la resistencia a la insulina (HOMA-IR) (43, 44). Los valores HOMA-IR se calcularon utilizando la fórmula: [glucosa (mg/dL) × insulina suero (μU/mL)]/405.


Evaluaciones de masa testicular y quantitación de hormona sexual circulante

Inmediatamente después de la muerte de animales operados por la sham, cada par de testículos fue excisado quirúrgicamente y pesado. Se reportó un peso combinado de cada par de testículos para cada animal.


Las concentraciones de TEST suero fueron cuantificadas por un kit de fluorescencia homogéneo de tiempo resolvido (CISBIO) con un límite de detección inferior de 2,6 ng/dL y una muestra de CV medido inferior al 9% en toda la gama de cuantificación.


Las concentraciones de TREN suero fueron cuantificadas por el kit ELISA disponible comercialmente (Bio Scientific) con un límite de detección inferior de 0,05 ng/mL y la muestra de CV medido inferior al 7% en toda la gama de cuantificación.


Evaluaciones de morfología de masa y tejido ventricular izquierda

Inmediatamente después de matar, el ventrículo derecho y los vasos principales fueron retirados de cada corazón y el LV fue pesado. Una biopsia de tejido transverso de 2 mm de espesor fue extirpada de la base de cada corazón de rata sobre el sitio de ligación para el almacenamiento en formalina (10% vol/vol en 0,9% salina). Una semana después del almacenamiento, las muestras fueron fijadas y seccionadas para la tinción de hematoxilina y eosina (H & E) y la evaluación histológica. Áreas de fibrosis de reemplazo como marcadores de infarto de miocardio (45) fueron identificadas como acumulaciones descoloradas (purple) de fibroblastos en el miocardio en lugar de misocitos cardíacos típicos (pink) y fueron delineados mediante software informático (UTHSCSA Image Tool, V3).


Evaluaciones de la actividad de la enzima hepática y la función renal

Varios biomarcadores circulantes de actividad hepática y función renal fueron evaluados en muestras de suero recolectadas al matar. Las actividades de aminotransferasa aspartada y aminotransferasa alanina (marcadores de actividad hepática); y concentración suero de urea y proteína total (marcadores de función renal) fueron cuantificadas utilizando una unidad de análisis clínicos automatizado operado por un técnico capacitado (COBAS INTEGRA 400 Pathology System; Roche). Las concentraciones de cada analyte se cuantificaron utilizando CFAS/L (diagnósticos de reché) además de la validación mediante especímenes QC preparados comercialmente (diagnósticos de reché).


Evaluación de la masa y morfología de la próstata

Inmediatamente después de la muerte, las próstatas fueron extirpadas quirúrgicamente, ponderadas, seccionadas y almacenadas en formalina (10% vol/vol en 0,9% salina). Las próstatas cultivadas en formalina fueron posteriormente seccionadas y preparadas para la tinción H & E y la evaluación histológica.


Estadísticas

Aunque los animales fueron alojados en parejas, cada rata fue medida y evaluada como una unidad experimental única para análisis estadísticos. La prueba de diferencia menos significativa de ANOVA y Fisher evaluó diferencias entre grupos. P >


Resultados

Composición corporal


Al matar, aunque la masa corporal total era similar entre los grupos, la composición corporal se vio muy afectada por la dieta HF/HS, ORX y los tratamientos de andrógeno.


La dieta HF/HS aumentó la masa total de grasa (tabla 1) y la masa de grasa expresada en relación con la masa corporal (39,5 ± 2,3 vs 31,9 ± 2,4% de masa corporal en CTRL) (Figura 1A; y consecuentemente disminuyó la masa magra relativa al peso corporal (57,6 ± 2,3 vs 65,4 ± 2,4% de masa total en CTRLs, P ,05) Figura 1B. Además, la alimentación de dieta HF/HS aumentó tanto la masa de grasa visceral (tabla 1) como la masa de grasa visceral relativa a la masa corporal en aproximadamente un 30%, en comparación con CTRL (8.3 ± 0.4 vs 6.2 ± 0,4% de masa total en CTRLs) (Figura 2A.


± 3,6 ± 3,6 ± 3,0 ± 3,0 ± 3,0 ± 3,0 ± 3,0 ± 3,0 ± 3,0 ± 3,6 ± 3,0 ± 3,6 ± 3,0 ± 3,6 ± 3,6 ± 3,6 ± 3,5 ± 3,0 Masa de grasa subcutánea (g) 188,2 ± 16,2 230,2 ± 16,4 268,1 ± 16.0a 213,6 ± 15,1c 197,2 ± 21,3c ± 3,6 ± 3,6 ± 3,9 ± 3,6 ± 3,6 ± 3,9 ± 3,9 ± 4,9 ± 4,9 ± 4,9 ± 4,9 ± 3,0 ± 3,0 ± 3,0 ± 3,9 ± 3,9 ± 3,9 ± 3,9 ± 3,9 ± 3,9 ± 3,9 Masa de grasa subcutánea (g) 188,2 ± 16,2 230,2 ± 16,4 268,1 ± 16.0a 213,6 ± 15,1c 197,2 ± 21,3c ± 3,6 ± 3,6 ± 3,9 ± 3,6 ± 3,6 ± 3,9 ± 3,9 ± 4,9 ± 4,9 ± 4,9 ± 4,9 ± 3,0 ± 3,0 ± 3,0 ± 3,9 ± 3,9 ± 3,9 ± 3,9 ± 3,9 ± 3,9 ± 3,9 Masa de grasa subcutánea (g) 188,2 ± 16,2 230,2 ± 16,4 268,1 ± 16.0a 213,6 ± 15,1c 197,2 ± 21,3c ± 3,6 ± 3,6 ± 3,9 ± 3,6 ± 3,6 ± 3,9 ± 3,9 ± 4,9 ± 4,9 ± 4,9 ± 4,9 ± 3,0 ± 3,0 ± 3,0 ± 3,9 ± 3,9 ± 3,9 ± 3,9 ± 3,9 ± 3,9 ± 3,9 Masa de grasa subcutánea (g) 188,2 ± 16,2 230,2 ± 16,4 268,1 ± 16.0a 213,6 ± 15,1c 197,2 ± 21,3c Masa de grasa visceral (g) 45,4 ± 2,9 60,9 ± 3,9a 62,4 ± 5,6a 54,8 ± 4,9a 41,9 ± 4,1bcd Composición corporal. A, Porcentaje total de masa grasa. B, porcentaje de masa magra. Datos presentados como media ± SEM. a, P iere.05 títuloP iere.05 Propiedad P iere.05 Composición corporal. A, Porcentaje total de masa grasa. B, porcentaje de masa magra. Datos presentados como media ± SEM. a, P iere.05 títuloP iere.05 Propiedad P iere.05 Distribución grasa. A, porcentaje de masa de grasa visceral. B, Porcentaje de masa de grasa subcutánea. Datos presentados como media ± SEM. a, P iere.05 títuloP iere.05 Propiedad P iere.05 Distribución grasa. A, porcentaje de masa de grasa visceral. B, Porcentaje de masa de grasa subcutánea. Datos presentados como media ± SEM. a, P iere.05 títuloP iere.05 Propiedad P iere.05 Los animales alimentados con dieta ORX HF/HS habían aumentado la masa total de grasa en comparación con el grupo CTRL pero no HF/HS (tabla 1). Sin embargo, los animales HF/HS+ORX tenían mayor masa de grasa relativa a la masa corporal en comparación con el grupo HF/HS (45.9 ± 1,6 vs 31,9% de masa corporal) (Figura 1A. Los animales HF/HS+ORX también habían reducido la masa magra (tabla 1) y masa magra relativa a la masa corporal (51,2 ± 1,6 vs 57,6 ± 2,3% de masa corporal en HF/HS) (Figura 1B. Aunque ORX no afectó a la masa de grasa visceral o la masa de grasa sc (comparada con animales HF/HS operados por la afeitada), los animales HF/HS+ORX aumentaron la masa de grasa de sc relativa a la masa corporal en comparación con los animales HF/HS (37.26 ± 1.4 vs 31.25 ± 2.0% de masa corporal en HF/HS) (Figura 2B. Los tratamientos TEST y TREN reducen la masa total de grasa (tabla 1) y la masa grasa relativa a la masa corporal en comparación con los animales HF/HS+ORX (38,3 ± 2,1 y 34,1 ± 2,8 vs 45,9 ± 1,6% de masa corporal en HF/HS+ORX, respectivamente) (figura 1A. Se observó un efecto similar con respecto a la masa de grasa de la cc (30,6 ± 1,8 y 28,1 ± 2,5 vs 37,3 ± 1,4% de masa corporal en HF/HS+ORX, respectivamente) (Figura 2B. Como resultado, los tratamientos TEST y TREN aumentan la masa magra relativa a la masa corporal (58,6 ± 2,1 y 62,9 ± 2,9 vs 51,2 ± 1,6% de masa corporal en HF/HS+ORX, respectivamente) (Figura 1B pero sólo TREN aumenta la masa magra en comparación con los animales HF/HS+ORX (tabla 1). Además, sólo TREN redujo la masa de grasa visceral (tabla 1) y la masa de grasa visceral relativa a la masa corporal en todos los grupos alimentados por HF/HS (6.0 ± 0.4 vs 8.3 ± 0.4, 8.6 ± 0,5 y 7,8 ± 0,5% de masa corporal en HF/HS, HF/HS+ORX y HF/HS+ORX+TEST, respectivamente) (figura 2A). Lípidos circulantes El grupo HF/HS tenía niveles de colesterol circulantes similares a los CTRL (figura 3A. Sin embargo, los niveles de triglicéridos circulantes aumentaron con alimentación HF/HS (2,46 ± 0,18mM vs 1,75 ± 0,25mM en CTRLs) (Figura 3B. Mediciones de lípidos suero. Datos presentados como media ± SEM. a, P iere.05 títuloP iere.05 Propiedad P iere.05 Mediciones de lípidos suero. Datos presentados como media ± SEM. a, P iere.05 títuloP iere.05 Propiedad P iere.05 El grupo HF/HS+ORX había aumentado los niveles de colesterol circulante en comparación con los animales HF/HS operados por la afeitada (1,95 ± 0,09mM vs 1,54 ± 0,11mM en HF/HS) (Figura 3A. Los triglicéridos circulantes fueron similares entre los grupos HF/HS y HF/HS+ORX (P ≤ 0,05). Tanto los tratamientos TEST como TREN reducen los niveles de colesterol circulante en ratas alimentadas con dieta ORX HF/HS (1,27 ± 0,11mM y 1.11 ± 0,11mM vs 1,95 ± 0,09mM en HF/HS+ORX, respectivamente) (Figura 3A. Sin embargo, sólo TREN, no TEST (P título .05), menores niveles de triglicéridos circulantes (1.76 ± 0.15mM vs 2.49 ± 0.22mM en HF/HS+ORX) (Figura 3B. Evaluación del modelo homeostatico de la resistencia a la insulina Los niveles de glucosa sérica fueron similares en todos los grupos (Figura 4A. Los niveles de insulina suero fueron similares entre los grupos CTRL y HF/HS; y HF/HS y HF/HS+ORX (Figura 4B. La insulina aumentó casi 2.4 veces en animales HF/HS+ORX en comparación con CTRLs (89,4 ± 16,9 vs 37,8 ± 5,4 μU/mL en CTRLs). Los niveles de insulina fueron parcialmente normalizados en animales HF/HS+ORX+TEST en comparación con CTRLs, sin embargo, insignificantes. Sin embargo, sólo el tratamiento TREN redujo significativamente los niveles de insulina sérica (56.1 ± 2.9 μU/mL) en comparación con los animales HF/HS+ORX no tratados (Figura 4B. El valor HOMA-IR para el grupo CTRL fue de 3,4 ± 0,8 que casi se duplicó en el grupo HF/HS (6,1 ± 1,8, no significativo) y aumentó a 8,5 ± 1,6 en animales HF/HS+ORX (Figura 4C. El tratamiento TEST mejoró parcialmente los valores HOMA-IR (5.2 ± 1.2) a valores comparables con los CTRL. Sin embargo, sólo el tratamiento TREN redujo significativamente los valores HOMA-IR (2.6 ± 0.4) en comparación con los animales HF/HS+ORX no tratados (Figura 4C. Evaluaciones de enzimas hepáticas y función renal No se observaron cambios significativos entre cualquier grupo en niveles de urea, proteína total, aminotransferasa aspartada o aminotransferasa alanina. Niveles de andrógeno circulante La dieta HF/HS no tuvo efecto en los niveles de TEST circulantes. Sin embargo, ORX redujo la TEST circulante en un 85% (22 ± 2 vs 143 ± 3 ng/dL en HF/HS) (ver figura 5 infra). Los animales HF/HS+ORX+TEST tenían niveles TEST casi duplicados con los de CTRL (273 ± 14 vs 155 ± 4 ng/dL en CTRLs). El tratamiento con TREN no afectó los niveles de TEST circulantes (14 ± 5 ng/dL) en comparación con los de los animales HF/HS+ORX (véase el gráfico 5 infra). Los niveles de TREN circulantes fueron de 202 ± 2 ng/dL en animales tratados con TREN (ver Figura 5 infra). Niveles de hormona suero. A, TEST. B, TREN. Datos presentados como media ± SEM. a, P iere.05 títuloP iere.05 Propiedad P iere.05 Niveles de hormona suero. A, TEST. B, TREN. Datos presentados como media ± SEM. a, P iere.05 títuloP iere.05 Propiedad P iere.05 Tamaño de próstata y morfología La masa de próstata era similar en los grupos HF/HS y CTRL (559 ± 47 vs 606 ± 22 mg en CTRLs) (Figura 6). Sin embargo, la masa de próstata se redujo en un 80% (71 ± 3 mg) en HF/HS+ORX en comparación con los animales de HF/HS operados por la shama. Masa de próstata y morfología. A, Mediciones de masa de próstata. B, histología de próstata. OM, magnificación original. a, P > 0 > 0 > 0 > 0 > Masa de próstata y morfología. A, Mediciones de masa de próstata. B, histología de próstata. OM, magnificación original. a, P > 0 > 0 > 0 > 0 > Ambos tratamientos de andrógeno aumentaron la masa de próstata en comparación con los grupos CTRL, HF/HS y HF/HS+ORX. Las próstatas de los animales HF/HS+ORX+TEST pesaron 1333 ± 71 mg y fueron 2.2 veces más pesados que los de CTRL. Las próstatas de los animales HF/HS+ORX+TREN pesaron 1017 ± 39 mg y fueron 1,7 veces más pesados que los de CTRL. Notablemente, el tratamiento con TREN aumentó la masa de próstata a sólo aproximadamente el 75% de la que se observa en animales tratados con TEST (1017 ± 39 vs 1333 mg en HF/HS+ORX+TEST). La evaluación histológica de las próstatas de los animales CTRL y HF/HS revela una morfología glandular y estroma irremarcable (Figura 6B. Los cambios atroficos en la morfología glandular fueron revelados en las próstatas de los animales ORX (HF/HS+ORX). Las próstatas de los animales HF/HS+ORX+TEST revelaron una mayor proliferación glandular consistente con hiperplasia nodular (Figura 6B. Las próstatas de los animales tratados con TREN exhibieron sólo cambios hiperplásicos glandulares leves. No había evidencia definitiva de carcinoma en tejido de próstata de ningún grupo experimental. Evaluación cardiaca de masa de VV y morfología de miocardio La masa de VV fue similar en grupos de HF/HS y CTRL (1142 ± 38 vs 1173 ± 20 mg en CTRL) (Figura 7A. Sin embargo, los animales ORX habían reducido la masa de VL (1063 ± 35 mg) en comparación con los animales de CTRL pero no HF/HS. Tratamiento de animales HF/HS+ORX con TEST o TREN protegidos contra esta reducción en masa LV (1140 ± 35 y 1143 ± 30 mg, respectivamente) (Figura 7A. Masa y morfología de la VL. A, pesos LV. B, histología de Cardiac. a, P 0.05 Clase LV masa y morfología. A, pesos LV. B, histología cardiaca. a, P La evaluación histológica de los VV de los animales CTRL, HF/HS y HF/HS+ORX reveló morfología miocárdica no notable (Figura 7B. La histología de los VV de los animales tratados con TEST reveló parches extensos de fibrosis de reemplazo consistentes con reparación después de lesión crónica del tejido. El miocardio de ratas tratadas por TREN también reveló fibrosis limitada. No se observó morfología celular atípica en el miocardio de ratas de cualquier grupo experimental (Figura 7B. Las evaluaciones de la tolerancia miocárdica a los niveles I-R Serum CK-MB fueron similares entre los grupos CTRL (1246 ± 166 UI/L) y HF/HS (925 ± 272 UI/L) (Figura 8A. Sin embargo, los animales alimentados por HF/HS habían reducido los tamaños infartos en comparación con los controles (19,5 ± 1,2 vs 25,8 ± 1,7% de la zona en riesgo en las CTRL) (Figura 8B. ORX HF/HS-fed animales habían aumentado los niveles de CK-MB (2514 ± 452 UI/L) y los tamaños infartos (41,2 ± 1,4% de área en riesgo) en comparación con los animales de HF/HS operados por la afeitación. Evaluaciones de daño a la isquemia-reperfusión miocárdica. A, Mediciones de suero CK-MB. B, tamaño infarto; valores expresados como porcentaje de área en riesgo (AAR). a, P iere.05 confianzaP = P = P 0 0 Evaluaciones de daño a la isquemia-reperfusión miocárdica. A, Mediciones de suero CK-MB. B, tamaño infarto; valores expresados como porcentaje de área en riesgo (AAR). a, P iere.05 confianzaP = P =.05 Tanto el tratamiento TEST como el TREN disminuyeron significativamente los niveles de CK-MB (1138 ± 362 y 653 ± 189 UI/L, respectivamente) y el tamaño infarto (23.3 ± 0,9 y 17,5 ± 1,5% de superficie en riesgo, respectivamente) a valores similares a los grupos CTRL y HF/HS. Además, sólo TREN redujo los niveles de CK-MB en comparación con CTRLs y tamaños infartos en comparación con los CTRL y HF/HS+ORX+TEST animales (figura 8, A y B). Debate Los resultados del presente estudio describen los efectos cardiometabólicos del tratamiento de TREN en la composición corporal, sensibilidad de insulina asociada al perfil lípido en un modelo roedor del MetS con TD. Además, nuestros hallazgos demuestran los efectos beneficiosos de la TREN en la tolerancia miocárdica a la lesión I-R en este modelo. TEST, el estándar de oro actual para el tratamiento clínico de TD, se utilizó como un control positivo en todas las evaluaciones. Nuestros datos demuestran que el tratamiento TREN tiene efectos cardioprotectores más marcados que se median parcialmente por las reducciones significativas de la adiposidad visceral, triglicéridos circulantes y resistencia a la insulina, en un modelo de MetS deficientes de TEST. En comparación con el tratamiento TEST, que no mejoró ninguna de estas medidas, TREN también exhibió efectos adversos atenuados en la morfología del músculo cardíaco (fibrosis) y la próstata (hiperplasia). Características del modelo MetS deficiente TEST Nuestros hallazgos confirman que el TEST-deficiente MetS se caracteriza por una mayor adiposidad escénica y visceral, sarcopenia, hipercolesterolemia, hipertriglicéridaemia, resistencia a la insulina, TEST bajo suero, atrofia LV y aumento de la susceptibilidad miocárdica a la lesión I-R. Como hemos demostrado anteriormente con modelos similares (35, 46), proponemos que el modelo HF/HS+ORX utilizado en el presente estudio es una representación adecuada de los hombres con MetS deficientes TEST. Los efectos de los andrógenos en la composición corporal Las hormonas sexuales desempeñan un papel central en la gestión de la composición corporal. Los andrógenos promueven la diferenciación de precursores de la piscina central de células madre mesenquimales para aumentar la masa magra (músculo esquelético y hueso) a expensas de la adipogénesis (8, 47). TD idiopática (48), privación de andrógeno (49), y bloqueo de andrógeno (50) aumentan la masa de grasa y disminuye la masa magra. En cambio, la terapia de reemplazo de andrógeno reduce la adiposidad en hombres con TEST bajo (48, 51) mediante la inhibición asumida de la adipogenesis de células madre mesenquimales (52) e interacciones con el AR, inhibiendo la absorción de triglicéridos y la lipoproteína actividad lipasa y causando una rotación más rápida de triglicéridos en tejido adiposo (53). En el presente estudio, tanto el tratamiento TEST como el TREN demostraron efectos favorables en la composición corporal en ratas deficientes TEST con el MetS. Los aumentos de masa de grasa observados en los animales HF/HS+ORX se normalizaron con tratamiento TEST y TREN. A diferencia de TEST, el tratamiento TREN reduce adicionalmente la masa de grasa visceral y los animales protegidos contra la pérdida de masa magra (muscular). Estos resultados apoyan hallazgos anteriores que resaltan la capacidad de TREN para reducir más eficazmente la adiposidad retroperitoneal y visceral en ratas masculinas (36) que TEST (34). Los efectos de la antiobesidad de los andrógenos están directamente mediados por el AR, que se expresa más densamente en visceral que el sc adipocytes (54, 55). Proponemos que las potentes reducciones de la adiposidad visceral y los aumentos de la masa corporal magra observada con TREN se deben a su resistencia única a la conversión enzimática a estradiol en el tejido adiposo de nuestro modelo roedor obeso. Tanto su creciente biodisponibilidad como su alta selectividad para el AR, que es característica de su estructura esteroideal de 17-β-hidroxilated (32, 33, 56), explican su eficacia mejorada en la reducción visceral del tejido adiposo que TEST. El depósito de adiposo visceral ampliado ha sido identificado como un correlato clave del perfil de riesgo cardiometabólico alterado observado entre individuos con el MetS (57). Por lo tanto, proponemos que las reducciones de la adiposidad visceral observadas con el tratamiento TREN de los animales HF/HS+ORX pueden traducirse en un riesgo cardiometabólico reducido en machos deficientes TEST con los efectos de los andrógenos en el perfil lipídico sérico Los aumentos de la adiposidad visceral están asociados con niveles elevados de triglicéridos séricos (58) y limpieza postpragcerrídida. Los niveles de lípidos circulantes correlacionan con los cambios en el uso energético del depósito de grasa visceral, y las reducciones en la adiposidad conducen a reducciones concomitantes en lípidos séricos, descritos en otros lugares (15). Recientemente hemos demostrado que TREN reduce los niveles de lipoproteína de alta densidad, lipoproteína de baja densidad y triglicéridos en ratas masculinas magras y normogonádicas (36), lo que probablemente es consecuencia de reducciones en masa de grasa visceral también inducidas por TREN en ese estudio. Nuestros datos actuales proporcionan más evidencia del colesterol y los efectos de reducción de triglicéridos de TREN en un modelo de MetS deficientes de TEST. Además, en el presente estudio, el tratamiento TEST obtuvo una protección similar contra la hipercolesterolemia a la de TREN, lo que sugiere que los niveles de colesterol suero pueden regirse por la composición corporal general, independiente de los cambios en la adiposidad visceral. Notablemente, TEST no afectó los niveles de triglicéridos circulantes, proporcionando evidencia de que las reducciones en los triglicéridos circulantes vistos con tratamiento TREN son probablemente secundarias a las reducciones en el tejido adiposo visceral en estos animales. La dislipidaemia es el resultado de la obesidad visceral (60), así como una consecuencia de la deposición de lípidos inducidos por la dieta en otros tejidos (61–63), y está fuertemente implicada en la etiología de la aterosclerosis (9, 64, 65) y aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares (cirugía isquémica específica) en pacientes con y sin diabetes (66). Proponemos que las correcciones inducidas por TREN de dislipidaemia (aumento de colesterol circulante y triglicéridos) vean que nuestros animales HF/HS+ORX pueden traducirse en un mejor perfil de riesgo cardiovascular en machos con deficiencia de TEST con la absorción de los andrógenos en sensibilidad de insulina El metabolismo de ácidos grasos contribuye a la tridiceridad quirúrgica probablemente vista en individuos Además de la obesidad, hay pruebas sólidas que sugieren que el bajo TEST también promueve la resistencia a la insulina (68). Nuestros datos sugieren que la modulación inducida por TREN del AR reduce el tejido adiposo visceral y, en consecuencia, mejora el metabolismo de triglicéridos y la sensibilidad de la insulina en ratas machos deficientes del TEST con el MetS. La insulina también juega un papel clave en la regulación de los niveles de triglicéridos circulantes a través de sus interacciones con tejido adiposo visceral (69, 70). Brevemente, los adipocitos intraabdominal hipertrofiados se caracterizan por un estado hiperlipolítico, resistente al efecto antilipolítico de la insulina (71). Debido a que el depósito de tejido adiposo visceral aumenta, aumenta la liberación de ácidos grasos libres y la formación de triglicéridos. Proponemos que las mejoras en la sensibilidad a la insulina vista con el tratamiento TREN en nuestro estudio pueden explicar en parte las mejoras asociadas en el perfil de lípido sérico, descritas anteriormente. Aunque no está claro si la acumulación de triglicéridos en adiposo, hepático y tejido muscular es una causa o consecuencia del perfil dislipidaemico y la resistencia a la insulina, estos factores parecen estar fuertemente relacionados e implicados independientemente en la etiología de la patología cardiovascular (72–74). Efectos de los andrógenos en masa de VL Durante décadas, se ha sabido que el TD masculino altera la estructura cardiaca (75) y la función (76), que se restaura con tratamiento TEST. Nuestros datos de ORX, animales de HF/HS visiblemente obesos confirman estas observaciones, con reducciones en masa de VV en estos animales. En el estudio actual, el tratamiento TEST y TREN protegidos contra la atrofia observada en animales HF/HS+ORX. Estos hallazgos pueden reflejar cambios hipertróficos mediados por andrógenos en hombres (77). A diferencia de nuestros hallazgos, TEST ha demostrado correlacionarse con modesto remodelado atropical de los LV en hombres de mediana edad (78). No obstante, cabe señalar que estas observaciones se basaron en mediciones agudas de TEST dentro de una población de personas principalmente normogonádicas que se presumían que tenían perfiles fisiológicos normales de enzimas. Rubio-Gayosso et al (13) reportaron recientemente una mayor expresión de 5α-reductasa, y potencialmente también aromatasa, en el miocardio de animales hipogonádicos. Sin embargo, no está claro si la expresión se correlaciona negativamente con los niveles de TEST circulantes por sí misma, o si la expresión está regulada sólo en respuesta a la disfunción del eje hipotalámico-pituitario-gonadal. Los datos de este estudio también proporcionan algunas evidencias que sugieren que la fibrosis cardíaca resulta de un tratamiento crónico de andrógeno en ratas macho deficientes TEST con el MetS. Se han reportado observaciones similares en autopsias de hombres jóvenes que se dedican al abuso de andrógeno (79). Las aetiologías de esta fibrosis están más allá del alcance de este estudio y se discuten en otros lugares (80). Aunque los mecanismos siguen siendo poco claros, la respuesta fibrosa al tratamiento del andrógeno puede ser impulsada por trastornos localizados para redox homeostasis en el miocito cardíaco (81). Cabe destacar que la fibrosis de reemplazo observada con tratamiento TREN era relativamente modesta en comparación con la observada en animales tratados con TEST y sólo se reveló en una sola sección de miocardio muestrado. En cambio, la fibrosis observada en los corazones de los animales tratados con TEST mostró una fibrosis de tipo sustitutivo generalizada que podría haber tenido consecuencias más severas a largo plazo para la remodelación cardíaca. Evidentemente, los mecanismos responsables de esta fibrosis y las posibles terapias abrogativas requieren claramente una investigación adicional. Vale la pena señalar que la tinción H & E no se considera tradicionalmente el método estándar para evaluar la fibrosis. Sin embargo, las lesiones fibrotas identificadas en el presente estudio, fruto del tratamiento TEST y TREN, justifican la investigación ulterior de esta posible complicación del tratamiento del andrógeno utilizando técnicas cuantitativas. Efectos andrógenos en la tolerancia miocárdica al tratamiento I-R TEST ejerce efectos cardioprotectores directos en hipogonádicos (82), pero no nórmogonádico (13), ratas machos. Estas observaciones implican que la TD menoscaba la tolerancia miocárdica a la I-R. Sin embargo, la cardioprotección provocada por el tratamiento TEST se atribuye predominantemente a sus metabolitos y sus efectos en el miocardio. En breve (13), TEST induce cardioprotección en ratas deficientes TEST. En segundo lugar, la dihidrotestosterona aumenta paradójicamente la lesión I-R tanto en ratas intactas como ORX a través de una mayor afinidad para el AR, que puede limitar los efectos cardioprotectores de TEST. En tercer lugar, la inhibición de la aromatasa abroga el efecto cardioprotector del tratamiento TEST en ratas ORX, lo que sugiere que el estradiol puede ser parcialmente responsable de la protección con TEST. Este estudio es el primero en demostrar este efecto en un modelo de MetS deficiente de TEST. Nuestros hallazgos apoyan a los reportados por otros grupos (82, 83), que demuestran un efecto cardioprotector significativo de TEST en ratas con deficiencia de TEST. Importantemente, este estudio demuestra una mayor eficacia cardioprotectora de TREN (modulador de AR selectivo nonaromatizable y no reducible al 5α) en comparación con TEST. Estos hallazgos novedosos sugieren que la cardioprotección puede ser conferida directamente a través de la modulación del AR ya sea: 1) independientemente de la actividad estrogénica; o 2) a través de la charla cruzada no descrita/reactividad cruzada entre TREN y los receptores de estradiol en el miocardio. Se justifica una investigación adicional sobre las interacciones de los receptores intracelulares de esteroides y la señalización cardioprotectora en respuesta a la sustitución de hormonas sexuales. Además de las consecuencias directas de la TD en el miocardio, la obesidad, la dislipidemia y la resistencia a la insulina también están implicadas en la tolerancia miocárdica a la I-R. El cambio metabólico del miocardio a la dependencia libre de ácidos grasos (aparte del uso de glucosa) (84) en la obesidad podría ser perjudicial para la eficiencia miocárdica, particularmente en condiciones isquémicas (85), debido al aumento de la demanda metabólica de oxígeno para facilitar la β-oxidación. La dislipidamia derivada de la oxidación de la glucosa causada por ácidos grasos asociados a la glucosa también resulta en una acumulación de iones H+, que causan daño miocárdico y parece afectar la función postisquémica (86-88). Por último, los corazones de los modelos animales de obesidad y resistencia a la insulina (89), resistencia aislada a la insulina (90), o diabetes (91) tienen una menor tolerancia a la I-R y sufren mayores daños debido a la dependencia del miocardio de la generación ATP del metabolismo de glucosa anaeróbica durante la isquemia, revisado por nosotros mismos en otros (15). Proponemos que los efectos cardioprotectores del tratamiento TREN en las ratas HF/HS+ORX probablemente se mediaron a través de la actividad androgénica directa en el miocardio e indirectamente a través de mejoras inducidas por TREN en la composición corporal, perfil lípido y sensibilidad a la insulina. Efectos de andrógeno en tejido próstata Las enzimas de 5α-reductasa expresadas en tejido próstata (25) son responsables de la bioconversión de TEST circulante a la dihidrotestosterona, que parece desempeñar un papel clave en el desarrollo de la hiperplasia de próstata benigna (30). La expresión de la aromatasa también es evidente en las células estromales proliferativas de la próstata, especialmente en las regiones que rodean las glándulas hiperplásicas (92), y puede desempeñar un papel en la inducción o desarrollo de los trastornos de próstata. Sin embargo, los metabolitos de TEST están implicados independientemente en la etiología de la hiperplasia benigna de próstata y la malignidad. Tanto TEST como dihidrotestosterona median sus efectos sobre la próstata a través del AR (93). En el presente estudio, el efecto hiperplásico observado en las próstatas de ratas tratadas con TEST se redujo notablemente en las próstatas de animales tratados con TREN. Esto es probablemente debido a la incapacidad de la próstata para convertir TREN a la dihidrotestosterona. En comparación, la modulación selectiva AR conferida por el tratamiento TREN dio lugar a un efecto hiperplásico más modesto en la próstata, probablemente mediado a través de afinidad AR similar pero reducida para TREN en comparación con la dihidrotestosterona. Además, los aumentos asumidos en la biodisponibilidad estradiol (a aromatización) en ratas tratadas por TEST probablemente somete a próstatas a aumento de oncogenesis y crecimiento neoplásico, según la Teoría Unificada de Pitt del Cáncer de próstata (31). Proponemos que el tratamiento TREN exhiba efectos favorables sobre el tamaño de la próstata y la morfología en relación con la terapia TEST debido a su modulación selectiva del AR en este tejido. Este estudio proporciona alguna evidencia de la falta de interacción entre TREN y 5α-reductasa o aromatasa, al menos en tejido de próstata. Conclusiones El tratamiento TREN provoca cambios favorables en la composición corporal (específicamente, en la reducción de la adiposidad visceral), perfil de lípidos, sensibilidad de insulina y tolerancia miocárdica a I-R en ratas machos deficientes TEST con el MetS. En comparación con TREN, los efectos terapéuticos de TEST fueron constantemente menos pronunciados en estos animales. Además, la fibrosis de reemplazo generalizada en la hiperplasia de miocardio y próstata se identificó como consecuencias del tratamiento de TEST y fueron marcadamente menos pronunciadas en animales tratados con TREN. Ni el estado deficiente de andrógeno ni el tratamiento con TEST o TREN afectaron la actividad hepática o renal en estos animales. Proponemos que la TRT puede tener contraindicaciones en machos deficientes TEST con MetS relacionados con la obesidad, y que la modulación selectiva de AR con TREN puede producir un beneficio preferible a la relación de riesgo en estas poblaciones. Agradecimientos Agradecemos las valiosas contribuciones de apoyo técnico ofrecidas por Melissa Leung y Rossana Nogueira por procesar las imágenes histológicas y DXA de alta resolución del estudio, respectivamente. Esta labor contó con el apoyo de la financiación del Instituto de Investigación Menzies Queensland, Griffith University, Australia. Divulgación Resumen: Los autores no tienen nada que revelar. Abreviaturas * * * * calibrador para sistemas/lipidos automatizados * * creatina específica para el corazón * * control estándar de la rata chow * * * * * absorción de rayos X de doble energía * * * * * evaluación de modelos homeostáticos de la resistencia a la insulina * * * * * * * * * * * * * * * * terapia de reemplazo TEST. Referencias 1 , , , , , . Salud y carga económica de las tendencias de obesidad proyectadas en los EE.UU. y el Reino Unido . ;:–. 2 , , , , et al. . 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References:


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